盐酸雷尼替丁(2020版药典盐酸雷尼替丁增订新要求)

盐酸雷尼替丁

典药国中

2020年版《中国药典》还未实施(2020年12月30日实施),但有关盐酸雷尼替丁的新要求已经增订,让我们来了解详细情况。
背景知识

雷尼替丁,又名呋喃硝胺,为强效组胺H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强5~8倍,且作用时间更持久。能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌,降低胃酸和胃酶活性,主要用于胃酸过多、烧心的治疗。
盐酸雷尼替丁是雷尼替丁的盐酸盐,其分子结构如下图:
2019年9月13日,FDA发表声明,提醒患者和医护人员在雷尼替丁中发现N-二甲基亚硝胺(NDMA)。NDMA,是由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成的黄色液体,广泛存在于在环境中,已确定为动物致癌物,多个细菌致突变试验结果为阳性。该物质曾于2018年7月爆出存在于沙坦类药物中而受到关注。
NDMA的分子结构如下:
2020版药典新要求
增订内容:
对象:
盐酸雷尼替丁原料药及其制剂
实施日期:
2021年03月27日
风险评估
那么如何对盐酸雷尼替丁中的NDMA风险进行评估呢?
制定限度:

盐酸雷尼替丁中NDMA限度制定请参考以下步骤:
NO.1 
查询权威机构/监管机构有关NDMA的(每日)可接受摄入量(Acceptable Intakes,缩写为AI)。
NDMA的AI:96 ng/day。
NO.2 
查询盐酸雷尼替丁的每日最大服用剂量(Maximum Daily Dose,缩写为MDD)。
盐酸雷尼替丁的MDD:300 mg/day。
NO.3 
计算盐酸雷尼替丁中NDMA的限度:
选择检测方法:
根据以往的经验NDMA的检测方法可以选择GCMS或LCMS法。但是(盐酸)雷尼替丁在一定热条件下,自身会发生一定程度的分解。我们看到(盐酸)雷尼替丁的结构中含有硝基和二甲胺,它们会从雷尼替丁分子中解离出来,结合为NDMA(如下图所示),会对GCMS的结果产生干扰。而LCMS-TQ法适用于(盐酸)雷尼替丁原料药及其制剂中遗传毒性杂质NDMA 的检测。因此推荐LCMS法,仪器为三重四极杆型液相色谱质谱联用仪(LCMS-TQ)。
使用岛津三重四极杆型液相色谱质谱联用仪LCMS-8050,对盐酸雷尼替丁原料药和胶囊进行检测:
LCMS-8050
样品中NDMA的MRM质量色谱图
样品中NDMA检测结果
结果评价:
经检测,上述盐酸雷尼替丁原料药和胶囊样品中的NDMA含量均小于限度(0.32ppm)。
随着国内外药品监管机构对遗传毒性杂质的限制要求越来越严格,检测方法的研究也越来越受到重视。为了满足制药行业客户的需求,岛津参照国内外权威机构发布的检测标准开发了多种遗传毒性杂质检测方案,供客户参考使用。
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